1995年,董璇考入沈阳音乐学院舞蹈系；临毕业时,总政歌舞团来学校舞蹈系选人,董璇一人被录取。2000年,她报考北京电影学院并被录取。董璇
2003年,她与任天野,乔振宇共同主演了武侠剧《雪花女神龙》,董璇在剧中饰演冷艳绝美,傲气凛人的上官燕,这是她个人首部影视剧作品；同年,她还在现代剧《玉观音》中客串女大学生。2004年5月24日,与马景涛,张澜澜合作主演民国爱情剧《春花秋月》,董璇在剧中饰演天真活泼,娇宠无忧的侯府大小姐侯莉莉；同年,她还在张元执导的都市悬疑推理剧《黑眼睛》中饰演年轻的女警官周明凤。2005年5月10日,她与梁冠华,淳于珊珊,刘蕾合作主演的古装剧《大宋奇案》播出,其在剧中饰演美貌与智慧并存的宸妃李玉；随后,由她领衔主演的古装武侠剧《君子好逑》在央视八套首播,董璇在剧中饰演温柔贤淑的大家闺秀水冰心。2006年11月,与谢祖武,叶全真合作主演的言情剧《木棉花的春天》播出。2008年1月,与陆毅,李冰冰等人共同出演的古装武侠剧《八大豪侠》在辽宁卫视上星首播,她在剧中饰演医毒双绝的玉女神医扁素问；3月15日,董璇参演的古装悬疑系列剧《神探狄仁杰第三部》播出,而她在该剧中一人分饰两角,分别饰演铁手团杀手云姑和充满善意的葛亚清两个角色；4月11日,与蒋雯丽,张瑶,李光洁等人联袂主演的剧情片《立春》上映,其在剧中饰演渴望甜蜜的爱情和幸福的婚姻的小张老师,而她则凭借该片提名第27届金鸡奖最佳女配角奖；同年,她还与佟大为,王艳合作主演了家庭言情剧《所谓婚姻》,其在剧中饰演一个长期精神抑郁患有强烈幻听和妄想的病人孟菲菲。2009年8月,董璇与王茜华,苗圃等人共同主演的传奇剧《闯关东中篇》在北京,浙江卫视同步播出,她在剧中饰演纯真质朴的宋天月；9月16日,其客串的历史电影《建国大业》上映。2010年6月,董璇参演的古装神话剧《活佛济公》首播；7月5日,与郭晋安搭档主演古装轻喜剧《刁蛮娇妻苏小妹》,她在剧中饰演聪明绝顶的苏小妹；8月1日,与何润东,赵柯,田亮联合主演都市悬疑剧《无懈可击之美女如云》,其在剧中饰演漂亮狂傲,具有才华与傲气于一身的职场女魔头马嘉丽；同年,她还主演了青春励志喜剧《青春期撞上更年期》,并在剧中饰演某投资公司的代表白晓鸥。2011年4月2日,与李晨搭档主演的爱情电影《奋斗》上映,她在片中饰演时装设计师夏琳,同时,还为该片配唱主题曲《在你身边》；随后,其领衔主演的爱情剧《新拿什么拯救你,我的爱人》首播,她在剧中饰演京剧演员祝四萍；6月,发布单曲《年华》；8月6日,与胡歌,唐嫣合作主演了都市商战剧《无懈可击之高手如林》,她在剧中饰演低调踏实,集才华和能力于一身的完美的富家女冯璐菲。2012年3月,其参演的古装轻喜剧《少年讼师纪晓岚》播出,她在剧中饰演美艳的“江洋大盗”晴儿；5月14日,与高云翔搭档主演当代都市剧《婆婆也是妈》,并在剧中饰演无忧无虑,浪漫至上的女孩儿马可。2013年9月,领衔主演都市情感励志剧《慢慢地陪着你走》,董璇在剧中饰演女护士沈欣欣；同年,她还发布单曲《拾年》。2014年3月,与朱泳腾搭档主演了抗战情感剧《我爷爷和奶奶的故事》,董璇饰演一位柔骨侠情的大魔术师蓝影,这是她首次尝试抗战剧；同年,她还参演了武侠剧《神雕侠侣》,并在剧中饰演古墓派创始人林朝英。2017年,与李东学搭档主演了年代传奇剧《探戈》,并在剧中饰演了一位具有双重身份的爱国学生苏抗；11月,由其领衔主演的浪漫纯情偶像剧《阿那亚恋情》在秦皇岛开机拍摄,董璇在剧中饰演才女顾若。2018年3月27日,三国题材权谋古装剧《三国机密之潜龙在渊》在腾讯视频上线,董璇在剧中饰演神秘又感情复杂的绝代佳人貂蝉。2020年3月19日,主演的电影《北京女子图鉴之整容大师》上映,片中饰演陈媛媛。8月,参演抗疫剧《在一起》。8月28日,由其领衔主演,潘镜丞执导的大型历史文化探秘剧《昆仑·丝路宝藏》在横店影视城顺利开机。8月28日,主演的电视剧《旗袍美探》在腾讯视频播出,在剧中饰演柳如青。12月16日,参演的古装武侠剧《有翡》在腾讯视频播出,在剧中饰演段九娘。12月21日主演的民国悬疑推理剧《拆案》在爱奇艺播出,在剧中饰演车素薇。2021年1月,参加芒果TV自制女性励志综艺《乘风破浪的姐姐第二季》。2月,参加芒果新星班之了不起的艺能。4月18日,担任出品人并出演的电影《双面妖姬》上映。5月4日,其参演的系列短剧《理想照耀中国》开始播出,在该剧的单元《绿皮车》中扮演坚决维护群众利益的赵新华；8月6日,主演的犯罪动作电影《愤怒的黄牛》在爱奇艺全网独播,在片中饰演巴图的妻子塔娜。11月10日,参演的电视剧《斛珠夫人》开播；12月7日,参演的都市职场精品电视剧《我要逆风去》在上海正式开机。2022年3月,主演由潘镜丞执导的电视剧《大运之河》；4月28日,特别出演的当代都市剧《新居之约》播出。4月30日,出演的年代情感剧《良辰好景知几何》在浙江卫视,优酷视频播出。5月2日,主演的侦破奇案剧《拆案2》播出,在剧中饰演法医车素薇。6月,参加综艺节目《五十公里桃花坞第二季》。2022年6月18日,五十公里桃花坞官宣,董璇加盟的五十公里桃花坞第二季定档6月19日起每周日晚20点更新；8月1日,参演电视剧《运河边的人们》播出。9月,加盟综艺《爱的高级道》。9月22日,参加综艺《一年一度喜剧大赛第二季》的媒体看片会；9月,参加《为了我们的荣耀》。9月30日,特别出演的爱情喜剧《我的反派男友》播出。10月,特别客串电影《神雕侠侣》正式杀青；11月11日,主演的电影《扫黑行动》上映。12月29日18点,参加非正式跨年派对。2023年6月28日,特别出演的电视剧《与你十年予我半生》播出。8月10,特别出演的电视剧《七时吉祥》播出。9月,友情出演的电影《高桩狮妹》开机。9月19日,参演的电视剧《墨雨云间》杀青。11月24日,参演的电影《开国将帅授衔1955》上映。董璇写真图集董璇写真董璇活动董璇写真董璇生活照董璇户外写真
2009年,董璇在江苏卫视七夕晚会上与高云翔合唱歌曲,之后两人开始交往。2011年8月21日,董璇与高云翔在北京举行婚礼。2016年6月2日,董璇在北京产下女儿小酒窝。2019年7月16日,据新浪娱乐消息,董璇与丈夫高云翔在法院完成离婚诉讼,男方并未出庭,高云翔和董璇正式离婚。董璇全家福董璇与丈夫高云翔董璇酒窝母亲节写真董璇写真
董璇出席情系牡丹江活动2010年3月,董璇响应新浪娱乐独家网络支持的“心系旱区,送水赈灾”捐款活动,汇往红十字会的10万元捐款。2012年8月,为了支持慈善微公益活动,董璇将自己结婚时对自己意义非凡的戒托捐出参加到明星微公益拍卖活动；10月,受邀录制女性公益访谈节目《星梦奇媛》,并为青海玉树灾区儿童捐赠了一万元的公益基金。2013年4月,与丈夫高云翔支援芦山,向四川雅安捐款20万。2017年8月8日,董璇与丈夫高云翔被特聘为中华儿慈会爱心形象大使,并在“腾讯9.9公益日”活动期间,为公益项目“太阳村”代言；9月8日,董璇产后首次亮相一直播,助力“画出生命线”,在横店片场开启直播绘制救护车；9月9日,董璇参与腾讯举办的“9.9公益日”,与高云翔为星星雨捐助了16万元,用于星星雨的校园改建；11月5日,董璇与星星雨的自闭症儿童们一起度过生日会,并将生日所筹得收益通过义卖捐给星星儿童。2018年5月,董璇现身家乡牡丹江参加“大爱正心·情系牡丹江”2018救助贫困先心病儿童公益活动,并捐赠善款十万元,用于救助患病儿童。《OK!BABY》《新娘BRIDES》《优家画报》《世界》《好主妇》《风尚志》《新娘ModernBrides》《时尚生活》《精品购物指南》《女友花园》《小资Chic!》封面
机场街拍学舞蹈出身的东北女孩董璇从来都是扮演美丽的女人,而每一个角色都美的独特,美的立体。与知名导演,演员合作,她也从未畏惧。董璇的爱心表现的细腻而低调,她会在节日放下工作,将自己沉淀下来用赤子之心与山区的孩子们对话,进行心与心的交流。虽然她外表带着那么一点酷劲儿,但其内心热情澎湃,嘴上从来不爱多说什么,所有的一切都在她的眼里心里,她会用行动去表达,去抒发。作为圈内演技派人物,乡村小家碧玉,豪门大家闺秀,武侠剧里的冷艳翘楚,红色剧历史人物她都能很轻松驾驭。无论是《雪花女神龙》中冷艳寡言,傲气凛然的上官燕,还是《八大豪侠》中心细如尘,温柔大气的扁素问,或是《青春期遇上更年期》中让人爱恨两难的白晓鸥,无论是什么形象,董璇都在用心演绎。
2022年3月,唐德影视发布关于累计诉讼,仲裁的进展公告,公告显示唐德影视诉高云翔违约案迎来一审判决,唐德影视一审胜诉,高云翔被判赔近5000万,董璇公司承担连带责任。